Cancro - Metabolismo del cancro: nuovi approfondimenti sulla via di segnale PI3K e terapie antitumorali mirate.

Cancro - Metabolismo del cancro: nuovi approfondimenti sulla via di segnale PI3K e terapie antitumorali mirate.

Belgrade Foundation Italy Scientific Direction – Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC). Janury 28,2016.
Una nuova ricerca condotta da un team scientifico a Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) fornisce importanti informazioni sulla biologia alla base del ruolo di PI3K nella glicolisi, processo metabolico.
Il PI3K (fosfoinositide 3-chinasi) è una molecola di segnale cellulare coinvolta in un gran numero di tumori femminili, tra cui tumore del seno, ovaie e cancro endometriale, che permette alle cellule tumorali di crescere generando biomassa e energia.
Sono stati riportati, nel numero odierno della rivista Cell, i risultati dello studio che confermano l’importanza dello zucchero per la sopravvivenza del cancro e forniscono nuove informazioni essenziali per lo sviluppo di farmaci inibitori PI3K, come terapie antitumorali mirate.
“Questo studio dimostra che PI3K è un regolatore principale che integra l’architettura di una cellula tumorale e il suo metabolismo”, spiega l’autore Gerburg Wulf, MD, un oncologo del Cancer Center presso BIDMC.
La ripartizione dello zucchero e l’architettura cellulare del cancro semplice “meccanismo biofisico”. “In una cellula normale, la segnalazione dall’esterno attiva il citoscheletro, il quadro altamente organizzato e flessibile della cellula”. “Il citoscheletro non è statico, è un assemblamento dinamico di fasci di fibre che sono sottoposte ad un turnover costante, abbattendo ATP il principale trasportatore di energia chimica della cellula, al fine di mantenere la forma della cellula”. Queste fibre sono composte da proteine actina e che quando PI3K è attivato e la ripartizione di ATP è accelerata – come avviene nelle cellule tumorali – le fibre di actina cadono a pezzi e rilasciano un enzima chiamato aldolasi.
“Abbiamo scoperto che gli enzimi siedono su queste fibre di actina, come gli uccelli potrebbero sedere su un filo del telefono”, aggiunge. “. Se il filo viene tagliato, gli uccelli volano via. Allo stesso modo, quando le fibre di actina sono ripartite, gli enzimi aldolasi cadono. Abbiamo scoperto che è il processo di ‘cadere’ che attiva gli enzimi aldolasi e accelera la glicolisi”.
Quando funziona normalmente, il percorso PI3K regola le funzioni cellulari chiave, tra cui la crescita, motilità, proliferazione e differenziazione, ma la via di segnale PI3K iperattiva può contribuire allo sviluppo del cancro al seno, alle ovaie e cancro endometriale.
Sulla base di queste osservazioni, lo sviluppo di inibitori PI3K è importante per lo sviluppo di terapie antitumorali personalizzate.
“Inibire PI3K porta ad una profonda inibizione della degradazione del glucosio”. “Ciò è particolarmente importante per le cellule tumorali, perché si basano pesantemente sul metabolismo degli zuccheri per il loro auto-rinnovamento, generando non solo energia ma anche la biomassa, i mattoni del DNA e delle proteine”. Una cascata di enzimi catalizza la glicolisi, ma un approccio mirato utilizzando la spettrometria di massa, ha individuato l’enzima aldolasi come bersaglio critico della regolazione PI3K-mediata.
“Aldolasi è distinto da altri enzimi coinvolti nella glicolisi, in quanto catalizza la rottura della spina dorsale di 6-carbonio dello zucchero in due molecole di 3-carbonio”. “Questi blocchi di 3-carbonio possono essere i punti di partenza per generare nuova biomassa che permette, in definitiva, la divisione cellulare e l’espansione della massa tumorale”.
“Questa nuova scoperta crea un legame precedentemente non identificato tra la forma di una cellula tumorale e le sue capacità metaboliche”, spiegano gli autori. Questo metodo non comporta alcuna trascrizione nucleare, piuttosto è la ridistribuzione dell’aldolasi dal citoscheletro nel citoplasma.
“Questa è una scoperta molto importante in quanto indica che l’actina altamente mobile, a lungo conosciuta come un marchio di garanzia delle cellule tumorali, ha un ruolo importante nella regolazione del metabolismo del cancro “.
“Mentre si continuano le indagini sulla via di segnale PI3K, sta diventando sempre più chiaro che il blocco da solo di questo percorso non è sufficiente a fermare la crescita del cancro e che gli inibitori PI3K devono essere combinati con altri farmaci per bloccare in modo efficace e in particolare, il metabolismo delle cellule tumorali. Queste nuove scoperte ci forniscono informazioni essenziali per individuare terapie che si riveleranno essere buoni partner degli inibitori PI3K”.